再生医療解説｜ヒト血小板溶解液系の硬膜外注射が腰部脊柱管狭窄症の症状改善に寄与する作用機序

当社へ報告されている自由診療下の臨床所見「腰部脊柱管狭窄症の症状改善」を踏まえ、ヒト血小板溶解液（HPL）を硬膜外投与（硬膜外注射）した場合における想定作用機序を既存の学術知見に基づいて整理します。

疾患像の整理

■1. 腰部脊柱管狭窄症の病態

腰部脊柱管狭窄症は、靱帯の肥厚、椎間板の膨隆、関節の骨増生などが重なって神経根や馬尾の通り道が狭くなる病気です。立位や歩行で下肢のしびれ・痛みが増え、休むと楽になる間欠性跛行が特徴です。

症状の背景には、機械的圧迫に加えて、神経根周囲の炎症と浮腫、微小循環の低下、酸化ストレスの亢進、後根神経節（DRG）の過敏化が存在します【文献1】【文献12】。

■2. ヒト血小板溶解液系の定義

本稿では、ヒト血小板溶解液（Human Platelet Lysate：HPL）を中核とし、そこに含まれる細胞外小胞（エクソソームを含む）や血小板由来微小粒子、並びに上流素材に当たる多血小板血漿（Platelet‑Rich Plasma：PRP）を包括して「ヒト血小板溶解液系」と総称します。

ヒト血小板溶解液系には、成長因子（PDGF、VEGF、HGF、TGF‑β、EGFなど）、抗酸化酵素とその発現を高める仕組み、mRNA／miRNA（マイクロRNA）といった核酸成分、これらを運ぶ細胞外小胞が含まれます【文献6】【文献7】【文献8】【文献14】。

硬膜外投与で作用する局所環境

■1. 標的部位

硬膜外投与は、神経根・椎間孔周囲の後根神経節、硬膜外脂肪織、微小血管網に薬液を直接近づけます。腰部脊柱管狭窄症では、この領域に炎症と浮腫が集中し、疼痛やしびれの起点になっているためです。

PRP／HPLを用いた硬膜外または椎間孔近傍投与は、腰部神経根症状の改善を示す臨床報告が複数あります【文献2】【文献3】【文献4】【文献5】。

■2. 細胞への取り込みとバリア保全

血小板由来の細胞外小胞は、内皮細胞や免疫細胞、シュワン細胞などに取り込まれ、内皮機能と炎症シグナルを調整します。

HPL由来小胞はmiR‑126を介して血管形成と内皮保護を高め、PRP由来小胞はタイトジャンクション（ZO‑1、クローディンなど）を保護して血液脊髄関門（BSCB）に近いバリア機能の破綻を抑える可能性が示されています【文献6】【文献10】【文献16】。

三要素の「補完的」作用機序

以下では、成長因子・抗酸化・核酸成分（mRNA／miRNA）が別々の経路で働き、結果として病態の主要因を補完的に改善方向へ動かす流れを、因果関係がわかる形で整理します。

■1. 成長因子による保護と血流の立て直し

PDGF、VEGF、HGF、TGF‑βなどは受容体を介してPI3K‑AktやMAPK経路を速やかに起動し、神経・グリアの生存を支え、炎症で過敏化した反応を落ち着かせます。

VEGFとHGFは内皮機能と微小循環を整えるため、虚血ぎみの神経根周囲で酸素・栄養供給を補います。血小板に蓄えられたBDNF（脳由来神経栄養因子）は神経の可塑性を支えます【文献6】【文献8】【文献13】【文献14】。

■2. 抗酸化酵素とNrf2による過敏性の沈静化

細胞外小胞が運ぶSODやカタラーゼなどの抗酸化酵素は、取り込まれた細胞内で活性酸素（ROS）を直接低下させます。加えて、PRP／HPLはNrf2（抗酸化応答の司令塔）を活性化し、SOD、カタラーゼ、HO‑1、NQO1などの発現を高めます。

これにより膜電位とイオンチャネルの働きが安定し、DRGと神経根の過敏性が下がります【文献9】【文献15】。

■3. mRNA／miRNAによる遺伝子発現の調整

細胞外小胞はmRNAとmiRNAを運び、受け手の細胞の遺伝子発現を変えます。miR‑126は内皮の安定化と再生に関わり、miR‑146aやmiR‑21はNF‑κBに関わる炎症遺伝子群を抑えやすくします。

これらは炎症の持続を弱め、内皮障害の回復を後押しします【文献6】【文献11】。

■4. バリア機能と浮腫の是正

PRP由来小胞はタイトジャンクション蛋白の発現を保ち、バリア漏出を抑える前臨床データが報告されています。バリアが整うと、浮腫と不要な炎症細胞の流入が減り、機械的圧迫に伴う化学的刺激が弱まります【文献10】【文献16】。

投与回数と時間軸の対応

■1. 単回投与後に起こりやすい変化

以下の順で変化が現れやすいと考えます。各段階は重なり合いながら進みます。

[1] 0〜72時間

成長因子によるPI3K‑Akt／MAPKの即時活性化と、小胞由来抗酸化酵素の取り込みでROSが低下します。神経膜の興奮性が安定し、痛みのピークの高さとしびれの変動が小さくなります【文献6】【文献9】。

[2] 3日〜2週間

Nrf2活性化で抗酸化酵素の発現が増え、miRNAがNF‑κBや内皮機能関連遺伝子を調整します。夜間痛や灼熱感の揺らぎが落ち着き、長時間座位後の違和感が減ります【文献9】【文献11】。

[3] 2〜6週間

VEGF／HGF／PDGFなどによる微小循環の改善と、BDNFなどの神経栄養の補助が効いてきます。歩行距離の延長や間欠性跛行の緩和が現れやすくなります【文献2】【文献5】【文献6】。

[4] 6週間〜3か月

バリア機能の回復と浮腫の減少、軽度の線維化抑制が進み、再発しにくい安定状態に近づきます【文献10】【文献17】。

■2.複数回投与（2〜3回シリーズ）の積み上げ

臨床実務では、2〜3回を数週間間隔で行うプロトコルが一般的です。追加投与は「0〜2週間の初期変化」を再度立ち上げ、抗酸化と炎症調整の谷を深くし、微小循環とバリアの改善を持続させます。

無作為化比較では、1回投与でもステロイドより6か月時点の持続改善が優れる報告がありますが、シリーズ投与はこの傾向を強めるために行われます【文献5】【文献2】【文献4】。

臨床報告との整合

腰椎の硬膜外または椎間孔内でのPRP／血小板溶解液の使用は、ケースシリーズと無作為化比較試験の双方で、安全性と中長期の機能・疼痛改善が示されています。

ステロイド注射は短期の鎮痛に優れますが、腰部脊柱管狭窄症では持続効果が限定的とされ、PRP／HPLの「補完的に重なる作用」が数週〜数か月の維持に結びつく説明と矛盾しません【文献1】【文献2】【文献3】【文献4】【文献5】。

まとめ

腰部脊柱管狭窄症では、機械的圧迫に炎症・浮腫・微小循環不全・酸化ストレス・DRGの過敏化が重なります【文献1】【文献12】。

ヒト血小板溶解液系は、成長因子（保護・血流）、抗酸化（直接分解＋Nrf2活性化）、mRNA／miRNA（炎症・内皮の遺伝子調整）、細胞外小胞（運搬と取り込み）の別経路の効果が補完的に重なることで、日単位から月単位までの改善を説明できます【文献6】【文献7】【文献8】【文献9】【文献10】【文献11】【文献14】【文献16】。

単回投与の時間軸に加え、2〜3回のシリーズ投与で初期効果の再立ち上げと持続の強化が期待されます【文献2】【文献4】【文献5】。

専門用語一覧

ヒト血小板溶解液（HPL）：ヒトの血小板を処理して中の有効成分（成長因子、酵素、核酸など）を取り出した液体。細胞外小胞を含みます【文献7】。
多血小板血漿（PRP）：血小板を濃縮した自己血漿。活性化されると成長因子や細胞外小胞を放出します【文献2】。
細胞外小胞（エクソソームを含む）：細胞が分泌するナノサイズの小胞で、たんぱく質やmRNA／miRNAを運び、受け手の細胞のふるまいを変えます【文献6】【文献7】。
後根神経節（DRG）：脊髄に入る直前の感覚神経細胞の集まり。炎症や酸化ストレスで過敏化しやすい構造です【文献12】。
Nrf2：抗酸化応答を司る転写因子。SOD、カタラーゼ、HO‑1、NQO1などの発現を増やします【文献9】【文献15】。
NF‑κB：炎症性サイトカインの産生を調整する転写因子群。過剰に働くと炎症が長引きます【文献11】。
BDNF（脳由来神経栄養因子）：神経の生存や可塑性を支えるたんぱく質。血小板に高濃度で貯蔵されています【文献14】。
タイトジャンクション（ZO‑1、クローディン、オクルディン）：内皮細胞同士を密着させる結合構造で、バリアの漏れを防ぎます【文献16】。
血液脊髄関門（BSCB）：脊髄を有害物質から守る内皮バリア。破綻すると炎症と浮腫が悪化します【文献10】【文献16】。
間欠性跛行：歩行でしびれ・痛みが増え、休むと軽くなる状態。腰部脊柱管狭窄症の典型的症状です【文献1】。

参考文献一覧

Friedly JL, et al. A Randomized Trial of Epidural Glucocorticoid Injections for Spinal Stenosis. New England Journal of Medicine. 2014;371(1):11–21.
Machado ES, et al. Systematic Review of Platelet-Rich Plasma for Low Back Pain. Biomedicines. 2023;11(9):2404.
Centeno C, et al. The use of lumbar epidural injection of platelet lysate for treatment of radicular pain. Journal of Experimental Orthopaedics. 2017;4:38.
Ruiz-Lopez R, Tsai YC. A Randomized Double‑Blind Controlled Pilot Study Comparing Leucocyte‑Rich Platelet‑Rich Plasma and Corticosteroid in Caudal Epidural Injection for Complex Chronic Degenerative Spinal Pain. Pain Practice. 2020;20(6):639–646.
Saraf A, et al. Transforaminal Injections of Platelet‑Rich Plasma Compared with Steroid in Lumbar Radiculopathy: A Prospective, Double‑Blind Randomized Study. Indian Journal of Orthopaedics. 2023;57(7):1126–1133.
Bordin A, et al. Human platelet lysate‑derived extracellular vesicles enhance angiogenesis through miR‑126. Cell Proliferation. 2022;55(11):e13312.
Torreggiani E, et al. Exosomes: novel effectors of human platelet lysate activity. European Cells & Materials. 2014;28:137–151.
Cheng NC, et al. Influence of Human Platelet Lysate on Extracellular Matrix Formation of Adipose‑Derived Stem Cell Sheets. Frontiers in Cell and Developmental Biology. 2020;8:558354.
Tognoloni A, et al. Platelets Rich Plasma Increases Antioxidant Defenses of Tenocytes via Nrf2 Signal Pathway. International Journal of Molecular Sciences. 2023;24(17):13299.
Nie X, et al. Platelet‑rich plasma‑derived exosomes promote blood‑spinal cord barrier repair and attenuate neuroinflammation after spinal cord injury. Journal of Nanobiotechnology. 2024;22:456.
Li J, et al. Exosomes as promising bioactive materials in the treatment of spinal cord injury. Stem Cell Research & Therapy. 2024;15:—.
Yu X, et al. Dorsal root ganglion macrophages contribute to both the initiation and persistence of neuropathic pain. Nature Communications. 2020;11:264.
Palombella S, et al. Human Platelet Lysate as a Potential Clinical‑Translatable Supplement to Support the Neurotrophic Properties of Human Adipose‑Derived Stem Cells. Stem Cell Research & Therapy. 2020;11:432.
Le Blanc J, et al. Platelets Selectively Regulate the Release of BDNF, But Not That of Other Neurotrophins. Frontiers in Immunology. 2020;11:575607.
Ngo V, et al. Nrf2 and Oxidative Stress: A General Overview of Mechanisms and Implications. Antioxidants. 2022;11(12):2345.
Luissint AC, et al. Tight junctions at the blood‑brain barrier: physiological architecture and disease‑associated dysregulation. Fluids and Barriers of the CNS. 2012;9:23.
Demirel E, et al. Effect of Platelet‑Rich Fibrin on Epidural Fibrosis and Associated Pain after Laminectomy in Rats. Asian Spine Journal. 2018;12(3):533–541.