サイトアイコン 由風BIOメディカル株式会社

再生医療解説｜ヒト血小板溶解液系の点鼻投与が血管性認知症の症状改善に寄与する作用機序

博士（工学）中濵 数理

再生医療解説｜ヒト血小板溶解液系の点鼻投与が血管性認知症の症状改善に寄与する作用機序

当社へ報告されている自由診療下の臨床所見「血管性認知症の症状改善」を踏まえ、ヒト血小板溶解液（HPL）を点鼻投与した場合における想定作用機序を既存の学術知見に基づいて整理します。

健康志向TOP

血管性認知症の病態

血管性認知症で目立つ病態は下記通りです。

■1. 小血管病と白質脆弱性

細い動脈や毛細血管の壁が傷み、血管内径の調節が効きにくくなり、慢性的な低灌流が白質を選択的に弱らせます。結果として、脱髄（ミエリンの傷み）、軸索障害、オリゴデンドロサイトの代謝不全が進みます【文献2】【文献3】。

■2. 神経血管連関の低下

神経が働いた分だけ局所血流が増えるはずの応答（神経血管連関）が弱くなり、必要な場所に必要な血が届かなくなります。これは処理速度や注意の低下に直結します【文献9】【文献3】。

■3. 血液脳関門の漏れと炎症の固定化

血液脳関門がゆるむと、アルブミンなどの血中成分が脳に入り、ミクログリアの活性化と炎症の慢性化を招きます。ペリサイトの不全は関門の締まりをさらに悪化させます【文献1】【文献14】【文献15】。

■4. 間質クリアランスの低下

血管周囲腔やグリンパ系（脳内の流れ）、髄膜リンパ管の機能が落ちると、老廃物が間質に滞り、微小環境が悪化します【文献11】【文献12】【文献19】。



ヒト血小板溶解液系の定義と成分

本稿でいう「ヒト血小板溶解液系」は、ヒト血小板溶解液（Human Platelet Lysate：HPL）を中核とし、その中に含まれる細胞外小胞（エクソソームを含む）、血小板由来微小粒子、さらに上流素材に当たる多血小板血漿（Platelet‑Rich Plasma：PRP）をひとまとめに扱う呼び方です。

ヒト血小板溶解液系には、抗酸化酵素群（例：カタラーゼ、スーパーオキシドディスムターゼ）、成長因子（BDNF［脳由来神経栄養因子］、IGF‑1［インスリン様成長因子1］、PDGF［血小板由来増殖因子］、VEGF［血管内皮増殖因子］、EGF、TGF‑β など）、およびエクソソーム内包のmiRNAが多数含まれます【文献7】【文献8】【文献18】【文献17】。

これらの成分は単独でも病態に作用しますが、それぞれ作用の初速が「抗酸化酵素 → 成長因子 → miRNA」の順で異なり、時間差で個別の作用機序が積算され、機能を相互に補い合うように働きます【文献7】【文献10】。



点鼻投与の脳内到達特性

点鼻で投与した分子や小胞は、嗅神経経路と三叉神経経路を通って血液脳関門を迂回し、短時間（分〜時間）で脳内に届きます【文献4】【文献5】。到達後は、血管周囲腔（ペリバスキュラー・スペース）を介して広く分布し、海馬を含む複数領域へ拡がることが示されています【文献4】。

エクソソームは点鼻後にミクログリアへ取り込まれることが報告され、炎症調整に直接つながる経路が示唆されています【文献6】。

IGF‑1のような大きめの生理活性分子が点鼻で脳・脊髄に到達する実験データもあり、ヒト血小板溶解液系に含まれる成長因子群の脳内到達可能性を支持します【文献5】。



時系列でみる想定作用機序

■1. 第1段階：酸化ストレスの鎮静化と炎症反応の初期制御

血管性認知症では、低灌流や内皮障害により活性酸素が増え、白質・内皮・ペリサイトが傷みます【文献1】【文献2】。

これに対し、ヒト血小板溶解液系に含まれる抗酸化酵素は、投与直後から反応しやすく、活性酸素の連鎖を素早く断ち、炎症を持続させる原因物質（活性酸素種）を減らします【文献7】【文献8】。

同時に、エクソソーム由来因子がミクログリアの過剰反応を抑え、血液脳関門のさらなる漏れを防ぐ方向に働きます【文献6】【文献7】。

この段階で細胞外の微小環境が整うと、次段階以降の受容体シグナルが実効性を得やすくなります【文献7】。

■2. 第2段階：成長因子による血管機能とシナプス機能の回復

IGF‑1・BDNF・PDGFなどの成長因子が受容体を介して内皮細胞・ペリサイト・神経へ働き、神経血管ユニットの再整備が始まります【文献7】【文献14】。

これらの働きは、弱っていた神経血管連関を持ち直させ、白質の低灌流と情報伝達の滞りを同時に軽くします【文献9】【文献2】。

■3. 第3段階：miRNAによる遺伝子発現の再設定

エクソソームに内包されたmiRNAが細胞に取り込まれると、RISC 複合体に装荷され、標的 mRNA の翻訳が抑えられます。その結果、炎症シグナル（例：NF‑κB 系）やタイトジャンクション関連遺伝子の発現バランスが変わり、慢性炎症の火種が弱まり、関門構造の維持が長持ちする方向へ再設定されます【文献10】【文献6】。

miRNAは数日〜数週のスケールで効果を重ね、前段階で立ち上がった成長因子の効果を持続化します【文献10】。

■4. 第4段階：微小循環と間質クリアランスの回復

毛細血管レベルの安定と拍動性が戻ると、血管周囲腔とグリンパ系の流れが改善し、老廃物の脳外排出（間質クリアランス）が進みます【文献4】【文献11】。

さらに、髄膜リンパ管の働きが良くなると、脳脊髄液の排出や老廃物処理が高まり、学習・記憶の改善と結びつくことが示されています【文献12】【文献19】。

血管性認知症では、白質に炎症性分子や壊死残渣が滞りやすく、髄膜リンパ管といった排出システム（＝間質クリアランス）が改善するは、老廃物や炎症分子を取り除き、細胞が活動しやすい環境を整える働きとして理にかなっています【文献2】【文献11】。



病態との対応関係

時間の経過に合わせた作用の順序（段階）と病態の結びつきを対応付ける形で整理します。

■1. 酸化ストレス増大／関門漏出 → 抗酸化酵素と初期炎症制御

低灌流で増えた活性酸素と関門の緩みを、抗酸化酵素と初期の炎症制御で抑え、内皮・ペリサイト・白質の損傷進行を減らします【文献1】【文献7】。

■2. 神経血管連関の低下／白質低灌流 → 成長因子による再整備

PDGFがペリサイトと関門を支え、IGF‑1が内皮応答を高め、BDNFがシナプス効率を補強し、NVC（神経血管連関）を立て直します【文献14】【文献16】【文献17】【文献9】。

■3. 慢性炎症の固定化 → miRNAによる再設定

miRNAが炎症・関門遺伝子の発現を組み替え、炎症の持続と関門不全の再燃を抑えます【文献10】【文献6】。

■4. 老廃物滞留／微小環境の悪化 → 間質クリアランスの回復

血管周囲腔・グリンパ系・髄膜リンパ管の流れが回復し、間質の澱みが減って長期安定化につながります【文献11】【文献12】【文献19】。

この対応は、血管性認知症の実像（低灌流・NVC低下・関門漏出・間質滞留）に対し、「どの仕組みを、どの順に、どう動かすか」を明確に言語化するものです【文献1】【文献2】【文献3】。

臨床的位置づけと留意点

本稿の枠組みは、医師裁量の自由診療で報告される臨床所見と、点鼻到達・HPLの生物活性に関する前臨床データを、病態生理に沿ってつないだ想定です【文献4】【文献5】【文献6】【文献7】。

多成分が同時に働く強みがある一方で、VEGFを含む成分の過剰は関門透過性を高め得るため、PDGF—ペリサイト軸の関門安定化と用量・間隔の最適化を意識した運用が望ましいです【文献14】【文献15】。

また、混合型（アルツハイマー病の病理を併存）が少なくないことを考えると、間質クリアランスの回復が理論上の共通メリットになり得ます【文献2】【文献11】【文献19】。



まとめ

本稿の時系列モデルを用いた想定作用機序では、血管性認知症の進行過程（低灌流、NVC低下、関門漏出、間質滞留）に対し、各段階を多角的に改善していく可能性を示しています【文献1】【文献3】。

  1. 第1段階（分〜時間）：抗酸化酵素が活性酸素を処理し、炎症の燃料を減らし、関門の追加破綻を抑えます【文献7】【文献8】。
  2. 第2段階（時間〜数日）：成長因子が内皮・ペリサイト・シナプスに働き、神経血管ユニットと神経血管連関を持ち直させます【文献14】【文献16】【文献17】。
  3. 第3段階（数日〜数週）：エクソソームのmiRNAが炎症・関門関連遺伝子を再設定し、効果を持続化します【文献10】【文献6】。
  4. 第4段階（数週〜数か月）：間質クリアランス（血管周囲腔・グリンパ系・髄膜リンパ管）が回復し、白質中心の微小環境が整い、臨床的な底上げにつながります【文献11】【文献12】【文献2】。



専門用語一覧



参考文献一覧

  1. Iadecola C. The Pathobiology of Vascular Dementia. Neuron. 2013;80(4):844–866.
  2. Wardlaw JM, Smith C, Dichgans M. Small vessel disease: mechanisms and clinical implications. Lancet Neurol. 2019;18(7):684–696.
  3. Østergaard L, et al. Cerebral small vessel disease: capillary pathways to stroke and cognitive decline. J Cereb Blood Flow Metab. 2016;36(2):302–325.
  4. Lochhead JJ, Wolak DJ, Pizzo ME, Thorne RG. Rapid transport within cerebral perivascular spaces underlies widespread tracer distribution in the brain after intranasal administration. J Cereb Blood Flow Metab. 2015;35(3):371–381.
  5. Thorne RG, Pronk GJ, Padmanabhan V, Frey WH II. Delivery of insulin‑like growth factor‑I to the rat brain and spinal cord along olfactory and trigeminal pathways following intranasal administration. Neuroscience. 2004;127(2):481–496.
  6. Zhuang X, et al. Treatment of brain inflammatory diseases by delivering exosome‑encapsulated anti‑inflammatory drugs from the nasal region to the brain. Mol Ther. 2011;19(10):1769–1779.
  7. Nébié O, et al. Human platelet lysate biotherapy for traumatic brain injury: preclinical assessment. Brain. 2021;144(10):3142–3158.
  8. Delila L, et al. Neuroprotective activity of a virus‑safe nanofiltered human platelet lysate depleted of extracellular vesicles in Parkinson’s disease and traumatic brain injury models. Bioeng Transl Med. 2023;8(1):e10360.
  9. Ruan H, et al. Altered neurovascular coupling in patients with vascular cognitive impairment: a combined ASL‑fMRI analysis. Front Aging Neurosci. 2023;15:1217395.
  10. Lee S, Kim JH, Kim SN. The extracellular microRNAs on inflammation: a literature review. Cells. 2022;11(15):2303.
  11. Iliff JJ, et al. A paravascular pathway facilitates CSF flow through the brain and the clearance of interstitial solutes, including amyloid‑β. Sci Transl Med. 2012;4(147):147ra111.
  12. Louveau A, et al. Structural and functional features of central nervous system lymphatic vessels. Nature. 2015;523(7560):337–341.
  13. Østergaard L, Jespersen SN, Mouridsen K, et al. Capillary transit time heterogeneity and flow‑metabolism coupling in the brain. J Cereb Blood Flow Metab. 2014;34(1):58–66.
  14. Smyth LCD, et al. Characterisation of PDGF‑BB:PDGFRβ signalling in human brain pericytes supports vascular health and is altered in Alzheimer’s disease. Communications Biology. 2022;5:1319.
  15. Shen J, et al. PDGFR‑β restores blood–brain barrier functions in a mouse model of focal cerebral ischemia. J Cereb Blood Flow Metab. 2019;39(8):1501–1515.
  16. Lioutas VA, et al. Intranasal insulin and insulin‑like growth factor 1 as neuroprotectants in acute ischemic stroke. Transl Stroke Res. 2015;6(4):264–275.
  17. Montalbano G, et al. Platelets selectively regulate the release of BDNF, but not that of its precursor protein, proBDNF. Front Neurosci. 2020;14:564412.
  18. Klatte‑Schulz F, et al. Comparative analysis of different platelet lysates and blood‑derived products on growth factor release dynamics. Int J Mol Sci. 2018;19(1):212.
  19. Da Mesquita S, et al. Functional aspects of meningeal lymphatics in ageing and Alzheimer’s disease. Nature. 2018;560(7717):185–191.
  20. Uemura MT, Maki T, Ihara M, Lee VMY, Trojanowski JQ. Brain microvascular pericytes in vascular cognitive impairment and dementia. Front Aging Neurosci. 2020;12:80.



本記事に関するご質問は、お問い合わせからご連絡ください。真剣なご相談には誠実に対応しますが、興味本位、いたずら、嫌がらせを目的とするお問い合わせには対応しません。ご了承ください。医療機関の方には技術のご紹介、患者の方には実施医療機関のご案内も可能です。

執筆者

■博士（工学）中濵数理

ページTOP

モバイルバージョンを終了