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再生医療解説｜ヒト血小板溶解液の点鼻がアルツハイマー型認知症改善に寄与する作用機序

博士（工学）中濵 数理

再生医療解説｜ヒト血小板溶解液系の点鼻投与がアルツハイマー型認知症の症状改善に寄与する作用機序

当社へ報告されている自由診療下の臨床所見「アルツハイマー型認知症の症状改善」を踏まえ、ヒト血小板溶解液（HPL）を点鼻投与した場合における想定作用機序を既存の学術知見に基づいて整理します。

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アルツハイマー型認知症の病態

■1. アミロイドβの蓄積

アルツハイマー病では、アミロイド前駆体タンパク質（APP）が異常に分解され、アミロイドβ（Aβ）が過剰に産生・蓄積します。Aβはオリゴマーから老人斑に成長し、神経細胞やシナプスに毒性を与えます。

特に、Aβはミクログリアを活性化し、炎症性サイトカイン（IL-1βなど）を誘発することで炎症の引き金になります【文献9】。

■2. タウたんぱく質の異常

タウは微小管を安定させるタンパク質ですが、異常リン酸化されると凝集して神経原線維変化を形成します。これが神経細胞の内部を障害し、情報伝達や細胞生存を妨げます。

Aβの蓄積がタウ異常を促進し、両者が相互に悪循環をつくります【文献9】。

■3. 慢性的な脳内炎症

Aβの蓄積はミクログリアやアストロサイトを過剰に刺激し、炎症性サイトカインの放出を引き起こします。また、NLRP3インフラマソームが活性化し、炎症が慢性化することで神経細胞障害が進行します【文献9】。

炎症は酸化ストレスも増幅し、さらに細胞機能を損ないます。

■4. 血液脳関門と微小血管の障害

アルツハイマー病では、病気の初期から血液脳関門（BBB）が傷みます。BBBは通常、有害物質や不要物質の流入を防ぐ役割を担っていますが、その障害によりAβや炎症性分子が脳内に侵入しやすくなります【文献18】。

また、ペリサイトの減少や微小血管の退行により脳血流が低下し、老廃物の排出（Aβやタウのクリアランス）が妨げられます【文献18】【文献19】。

このBBB破綻は認知機能低下の初期から関与していると考えられています。

■5. 嗅覚系の初期障害

アルツハイマー病では、嗅球や嗅皮質が早い段階から病理変化を受けます。実際、嗅覚低下はアルツハイマー病の初期症状として広く報告されており、記憶障害に先行して現れることも少なくありません【文献21】【文献22】。

嗅覚回路と記憶を司る海馬が神経経路でつながっているため、嗅覚障害は病態進行の早期マーカーとして注目されています。



ヒト血小板溶解液系の定義と構成

本稿でいう「ヒト血小板溶解液系」は、ヒト血小板溶解液（Human Platelet Lysate：HPL）を中核とし、その中に含まれる細胞外小胞（エクソソームを含む）、血小板由来微小粒子、さらに上流素材に当たる多血小板血漿（Platelet‑Rich Plasma：PRP）をひとまとめに扱う呼び方です。

ヒト血小板溶解液系には、脳由来神経栄養因子（Brain‑Derived Neurotrophic Factor：BDNF）、インスリン様成長因子1（Insulin‑like Growth Factor‑1：IGF‑1）、血小板由来増殖因子（Platelet‑Derived Growth Factor：PDGF）、上皮成長因子（Epidermal Growth Factor：EGF）、血管内皮増殖因子（Vascular Endothelial Growth Factor：VEGF）、トランスフォーミング成長因子β（Transforming Growth Factor‑β：TGF‑β）などの成長因子群、抗酸化酵素、ケモカイン、さらに多様なmiRNAを積んだ細胞外小胞が含まれます【文献5】【文献8】。血小板はBDNFの大きな貯蔵庫であり、BDNFはシナプス可塑性と記憶の基盤を支えます【文献6】【文献7】。



点鼻投与の到達性

■1. 点鼻経路とバリア回避

点鼻投与は、鼻腔の嗅粘膜や三叉神経終末から中枢へ直接アクセスできる経路です。これらの神経線維は鼻腔と脳を連絡しているため、通常であれば通過が困難な血液脳関門（BBB）をバイパスできます【文献16】。

このため、大きな分子や細胞外小胞（エクソソームなど）でも、血中濃度を大きく上げずに脳内へ到達させることが可能です。

■2. 脳内での広がりと分布

投与後、薬剤や微粒子は嗅球に入ったのち、脳内の血管周囲の通路（perivascular space）を通って広範囲に分布します。これらの経路を流れることで、投与から比較的短時間で海馬など記憶をつかさどる領域にまで到達することが実験的に確認されています【文献2】。

この仕組みは「脳内の水流（glymphatic flow）」に近い動きを利用しており、局所投与でありながら脳全体に拡散できるのが特徴です。

■3. 細胞外小胞と免疫細胞への取り込み

点鼻で投与した細胞外小胞（エクソソーム）は、単に脳に入るだけでなく、脳内の特定の細胞に選択的に取り込まれることが報告されています。特に、炎症応答を担うミクログリアに取り込まれやすい傾向が示されています【文献1】。

この特性により、投与した小胞が炎症制御や免疫調整の働きを脳内で直接果たせる可能性が強調されています。

■4. 成長因子の実際の輸送例

インスリン様成長因子-1（IGF-1）は、ペプチドとしては大きくBBBを通りにくい分子です。しかし、点鼻投与では嗅神経と三叉神経の経路を介して脳および脊髄にまで到達することが動物実験で確認されています【文献20】。

このことは、ヒト血小板溶解液系に含まれる成長因子群も点鼻経路を利用して脳へ運ばれる可能性を支持しています。



時系列でみる想定作用機序

実際の生体内では反応が重なって進みますが、読者の理解のために効きはじめの早い順に番号を付けて整理します（番号＝先行度のめやすです）。

■1. 急性酸化ストレスの鎮静（分〜時間）

ヒト血小板溶解液系に含まれる抗酸化酵素が活性酸素を素早く処理し、炎症の燃料とシグナルのノイズを下げます【文献3】【文献4】。

酸化ストレスが弱まると受容体シグナルや可塑性維持の反応が通りやすくなります【文献3】。

■2. 成長因子シグナルの立ち上げ（分〜時間→日）

BDNF、IGF‑1、PDGF、TGF‑βなどが受容体を介してPI3K‑AktやMAPK系を起動し、シナプス機能の保護・回復と微小血管の安定化に向けた変化が始まります【文献6】【文献7】【文献11】【文献12】。

炎症と酸化ストレスの鎮静が先に進むほど、このシグナルは実効性を得ます【文献3】。

■3. miRNAによる発現プログラムの再編（時間〜日→週）

エクソソームに内包されたmiRNAが取り込まれると、RISC複合体を介して標的mRNAの翻訳が抑えられ、炎症・代謝・バリア維持に関わる設計図の「使われ方」が組み替わります【文献1】【文献10】。

これにより、鎮静化と保護の効果が持続方向に定着します【文献10】。

■4. 組織レベルの再構築と機能回復（数日〜数週）

シナプスタンパク質（PSD‑95、シナプトフィジンなど）の維持・回復、神経血管ユニット（Neurovascular Unit：NVU）の再整備、Aβ処理系のてこ入れが進み、行動指標の改善に結びつきます【文献2】【文献3】【文献11】【文献14】【文献15】。

この段階では、微小循環と排出経路の立て直しがAβやタウの負荷軽減に寄与する可能性が高まります【文献23】【文献25】。

以上は、「火（酸化・炎症）を弱める→成長因子の通り道を整える→miRNAで設計図を微調整する→組織が持続的に回復する」という一方向の筋道で整理しています。

このように複数の作用機序が重なりあり相互作用を生み出すことで、単独の作用機序を利用するより大きな効果が期待できます【文献3】【文献11】。



クリアランスと微小循環の再建

Aβやタウの負荷を軽くするには、「たんぱく質の異常」を抑えるだけでなく「異常たんぱく疾を排出する力（クリアランス）」を高めることが重要です。ここでは、排出経路の基礎と、ヒト血小板溶解液系が理論上どう寄与し得るかを整理します。

■1. 排出経路の基礎

脳内の老廃物は、動脈拍動とアストロサイトのアクアポリン4（AQP4）に依存するグリンパ系、血管壁に沿った血管周囲排出（IPAD）、そして髄膜リンパ管から頸部リンパ節へ向かう経路で処理されます【文献23】【文献24】。

これらは微小循環の拍動性、血管反応性、NVUの健全性に強く影響されます【文献23】。

■2. リンパ管新生と排出強化

加齢やモデル動物で弱った髄膜リンパ管をVEGF‑Cで再活性化すると、リンパ管径と流量が増え、Aβの脳外排出が促進され、学習・記憶が改善します【文献25】。

この知見は、「生理的なリンパ管の再建がAβクリアランスを底上げする」ことを示す非臨床の強い裏付けになります【文献25】。

■3. 微小循環の質とNVUの再整備

アルツハイマー病ではペリサイトの弱りとBBB破綻が早期から進み、微小循環の停滞を招きます【文献18】。PDGF‑BB/PDGFRβシグナルはペリサイトの生存と機能を支え、微小血管の安定化とBBB維持に不可欠です【文献11】【文献12】。

ヒト血小板溶解液系が供給するPDGFやTGF‑β、VEGFなどの成分は、NVUの足場を整え、拍動性と反応性を取り戻す方向に働く可能性があります【文献5】【文献11】。

■4. 老廃物の排出

微小循環の質が上がると、グリンパ系とIPADの流れが通りやすくなり、Aβの処理とBBBを介した排出（LRP1経路）に相乗効果が生まれます【文献23】【文献15】【文献14】。

リンパ管の再建が直接のゴールではありませんが、NVUの再整備とあわせて「血管とリンパの生理的再建→流れの質の改善→Aβ/タウの負荷軽減」という流れが成立します【文献23】【文献25】。なお、無秩序な血管新生は過剰な透過性や停滞を招く可能性があるため、「生理的で質の高い再建」が重要です【文献18】。

以上のように、本章では、「血流量をただ増やす」ではなく、「流れの質を整えることで老廃物を出しやすくする」ということを強調しています【文献23】。



早期介入の考え方

嗅覚低下はアルツハイマー病の初期症状としてしばしば観察されます。これは、嗅球や嗅皮質といった嗅覚に関わる脳領域が病気の早期段階から影響を受けやすいことによるものです【文献21】【文献22】。

点鼻投与によって届けられた物質は、最初に嗅覚を処理する中枢である嗅球に到達します。その後、血管周囲の通路を介して、記憶形成に重要な海馬を含む広い脳領域へと拡散することが実験的に確認されています【文献2】【文献16】。

このように、鼻腔から嗅球に直接届き、嗅球から海馬へ広がるという到達経路は、アルツハイマー病の初期に障害を受けやすい嗅覚—記憶回路に対して、治療成分が早い段階で作用しやすいことを意味しています。

したがって、点鼻投与は病気の初期段階に脆弱な回路を守るうえで戦略的に有用な経路であると考えられます【文献2】【文献16】。



まとめ

ヒト血小板溶解液系の点鼻投与は、抗酸化酵素→成長因子→miRNA→組織再構築という先行度の順で作用が重なり、炎症と酸化ストレスを鎮め、シナプスと血管の足場を整え、遺伝子発現のバランスを長持ち方向に傾けます【文献3】【文献6】【文献10】。

同時に、NVUの再整備とグリンパ・髄膜リンパの流れの改善がAβやタウの排出を後押しし、負荷軽減へ向かう合理的な筋道が描けます【文献11】【文献23】【文献25】。

点鼻という経路特性は、嗅球—海馬の脆弱な回路に早期から作用を重ねやすくするため、この時系列モデルと親和性が高いと考えられます【文献2】【文献21】。



専門用語一覧



参考文献一覧（学術論文のみ）

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