OK-432（ピシバニール）による免疫活性の仕組みとその臨床的意義

がん免疫療法で注目されている「OK-432（ピシバニール）」は、IL-12の誘導を通じて自然免疫と獲得免疫を連携させ、Th1型免疫応答を強化します。BCGを上回る免疫活性化作用により、がん細胞への攻撃力が大幅に向上する点が臨床的にも高く評価されています。また、免疫チェックポイント阻害薬との併用など、今後の治療の発展にも大きな期待が寄せられています。

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本記事では、1997年に「The Journal of Immunology」に掲載された論文「Streptococcal preparation OK-432 is a potent inducer of IL-12 and a T helper cell 1 dominant state」の研究成果を軸に、OK-432がどのようにして免疫系に働きかけ、がんに対する防御力を高めるのかを解説します。なお、本論文は、記事「【がん免疫療法の進化】第一世代から第五世代の戦略と免疫機構を網羅｜がん治療の未来を読み解く」の出典文献の一つです。

OK-432の正体と医療での役割

OK-432（溶連菌由来の免疫刺激薬）は、日本で開発された細菌製剤で、「ピシバニール」という商品名でも広く知られています。この薬剤は、A群溶血性連鎖球菌（Streptococcus pyogenes）をペニシリンで処理して無毒化し、凍結乾燥させたものです。もともとは感染症の予防や治療を目的として研究が始まりましたが、免疫系への強力な刺激作用が注目され、がん治療など幅広い医療分野へ応用されるようになりました。

特に日本では、肺がん、胃がん、卵巣がんなど多様ながんの術後補助療法や、がんによる胸水・腹水の減少を目的とした体腔内注入療法として利用されてきました。また、がん組織や転移巣へ直接投与する局所免疫療法としても活用され、他の治療法と組み合わせて患者のQOL（生活の質）向上にも貢献しています。加えて、がん以外にもリンパ管腫や難治性の嚢胞性疾患の治療にも適応されるケースがあります。

さらにOK-432は、BCG（Bacillus Calmette–Guérin：カルメット・ゲラン桿菌）など他の細菌製剤と比べても、IL-12（インターロイキン-12）やIFN-γ（インターフェロンγ）といった免疫活性化物質の誘導能が高いことが報告されています。近年は、免疫チェックポイント阻害薬や分子標的薬との併用療法が臨床研究で進められ、がん免疫治療の「橋渡し役」として再び注目が集まっています。すなわち、OK-432は単なる古典的な免疫刺激薬ではなく、現代のがん免疫療法を支える重要な戦略的製剤となりつつあるのです。

■1. 体内の防御機構：自然免疫と獲得免疫

OK-432がどのように免疫を活性化し、がんと闘うのかを理解するためには、まず人間の免疫システムの仕組みを知っておくことが大切です。免疫には、もともと備わっている「自然免疫」と、経験を通じて強化される「獲得免疫」があります。これらは互いに補完しながら、体内に侵入した異物や病原体から私たちを守っています。

自然免疫は外敵への素早い初期反応を担当し、獲得免疫は特定の病原体やがん細胞をピンポイントで攻撃し記憶することで、次の侵入時により強く対処する役割を担っています。また、近年は両者をつなぐ「橋渡し」役としてのサイトカインや樹状細胞の重要性も明らかになってきました。

このような体内の防御機構の理解が深まることで、OK-432の作用機序や臨床応用の意義をより一層実感できるでしょう。

[1] 自然免疫（Natural Immunity）

自然免疫とは、私たちが生まれつき持っている「体の最初の防衛線」といえるシステムです。異物や病原体の侵入をいち早く察知し、特異性は低いものの、広範囲かつ迅速に反応して排除しようと働きます。ただし、特定の敵を長期間記憶することはできません。

関与する主な細胞：マクロファージ、好中球、NK細胞、樹状細胞
即時的で広範囲に対応するが、攻撃の精度や持続性は限定的

自然免疫の特徴は「即応性」と「幅広い対応力」であり、感染症やがんの初期対応にも重要な役割を果たしています。

[2] 獲得免疫（Adaptive Immunity）

獲得免疫は、自然免疫が対応できなかった場合に発動する「二次防衛線」といえる仕組みです。侵入した異物やがん細胞の情報を記憶し、再び出会ったときにより的確かつ強力な免疫反応を発揮します。抗体産生や特異的な攻撃細胞の活性化によって、長期的な防御力を維持します。

関与する主な細胞：T細胞、B細胞
記憶機能を持ち、再感染や再発リスクを低減

獲得免疫がしっかり働くことで、ワクチンの効果やがん免疫療法の持続的な効果も期待できます。

■3. IL-12とは：免疫反応の舵取り役

IL-12（インターロイキン12）は、OK-432の免疫刺激によって体内で誘導される代表的なサイトカインです。主に樹状細胞やマクロファージが産生し、T細胞やNK細胞に働きかけることで、免疫応答の方向性を決定します。

とくにIL-12は、CD4陽性T細胞をTh1型（Tヘルパー1型）へと分化させ、Th1型T細胞が分泌するIFN-γなどのサイトカインを通じて、キラーT細胞（CD8陽性T細胞）やマクロファージ、NK細胞の機能を高めます。こうした間接的な調節を通して、がん細胞やウイルス感染細胞に対する免疫反応を強化します。また、自然免疫と獲得免疫の橋渡し役も担っており、全体の免疫バランスの維持に重要です。

[1] IL-12を分泌する主な細胞

IL-12を分泌する細胞には、免疫の初期応答を担う樹状細胞やマクロファージが含まれます。

樹状細胞：抗原提示能力に優れ、免疫応答の調節やT細胞の分化誘導を主導する
マクロファージ：異物や病原体を貪食し、サイトカイン産生によって他の免疫細胞を活性化する

特に樹状細胞は、IL-12の主要な産生細胞として、T細胞への情報伝達やTh1型分化のきっかけを与えます。マクロファージも補助的にIL-12を産生し、免疫反応の初期段階で重要な役割を果たします。

[2] IL-12がもたらす免疫システムへの作用

IL-12が免疫系に及ぼす作用は多岐にわたります。

Th1型免疫応答の誘導：CD4陽性T細胞のTh1型分化を促進し、IFN-γの産生を高める
キラーT細胞・マクロファージの活性化：Th1型T細胞から分泌されるIFN-γが、CD8陽性T細胞やマクロファージのがん細胞・感染細胞への攻撃能力を強化する
NK細胞の活性化：自然免疫の一部として、初期段階から感染細胞や腫瘍細胞への防御を強化（他のサイトカインとの協調も重要）
免疫バランスの調節：自然免疫と獲得免疫の連携・調整に不可欠

これらの作用によって、IL-12はがん細胞やウイルス感染細胞の排除に貢献します。一方で、IL-12の過剰な活性化は自己免疫疾患のリスクを高めることも報告されており、免疫の調節機構も重要です。

■4. Th1型免疫：がんへの攻撃を司る仕組み

Th1型免疫は細胞性免疫の中核を成しており、IL-12などの刺激によってCD4陽性T細胞が分化することで成立します。Th1型T細胞は、主にIFN-γなどのサイトカインを分泌し、キラーT細胞（CD8陽性T細胞）やマクロファージ、NK細胞の働きを間接的に高める役割を担います。これにより、がん細胞やウイルス感染細胞の排除が効率的に進みます。

[1] Th1型免疫を調整する主な因子

Th1型免疫応答は、いくつかの分子や細胞の協調によって制御されています。

IL-12：CD4陽性T細胞のTh1型分化を強く誘導する
IFN-γ：キラーT細胞やマクロファージの活性化を促進し、抗腫瘍・抗ウイルス効果を高める
抗原提示細胞（主に樹状細胞）：抗原情報の提供と、分化方向の決定に寄与
転写因子T-bet：Th1型分化を決定づける分子レベルの指標

これらの因子がバランスよく機能することで、Th1型免疫は適切なタイミングと強度で発動し、特定の外敵に対応できるようになります。

[2] Th1型免疫が発揮する具体的な防御機能

Th1型免疫の活性化によって、免疫システムが発揮する主な防御機能は以下の通りです。

細胞性免疫の強化：キラーT細胞やマクロファージが、がん細胞や感染細胞を認識し排除する働きを高める
マクロファージの機能増強：貪食作用やサイトカイン産生が促進され、細胞外・細胞内の異物に対する反応が強化される
NK細胞活性化の補助：自然免疫による初期防御反応の増強（主にIFN-γなどを介する）
免疫記憶の形成：特異的な記憶T細胞の生成により、再感染や再発時の迅速な対応が可能になる（Th1型T細胞単独ではなく、CD8陽性T細胞やB細胞も関与）

このような仕組みにより、Th1型免疫はがんやウイルス感染に対する強力な防御を実現します。ただし、その制御バランスが崩れると、自己免疫疾患や慢性炎症のリスクにもつながるため、全体の調整が重要です。

OK-432が引き起こす免疫活性化の流れ

OK-432（ピシバニール）は、がん免疫療法における細菌由来の免疫刺激薬であり、研究により免疫ネットワークの複数の段階に作用することが明らかになっています。ただし、そのメカニズムや作用は、投与条件や患者の免疫状態などによって変動し得ることに留意が必要です。

ここではOK-432がどのように自然免疫細胞を活性化し、獲得免疫へと情報をつなぐのか、またその結果としてがん細胞に対する免疫応答がどのように誘導されるのかを、現時点の知見に基づいて段階的に解説します。

なお、各ステップでの反応や効果は個体差やがんの種類・進行度・治療環境によって異なるため、すべてのケースに当てはまるとは限らないことをご理解ください。

■1. OK-432による免疫細胞の初期活性化

OK-432が体内に投与されると、自然免疫細胞であるマクロファージや樹状細胞がTLRやNOD様受容体などのパターン認識受容体を介してこの異物を認識します。こうした認識は、取り込みだけでなく細胞表面・細胞内の受容体を介したシグナル伝達により免疫応答を開始することが主な機序です。

この初動反応が、後続のサイトカイン分泌や獲得免疫の誘導に重要な影響を及ぼします。特にOK-432の作用はin vitroや動物実験でよく示されていますが、ヒト臨床では反応に個人差が大きいことも報告されています。

[1] OK-432の認識と自然免疫の活性化

OK-432は自然免疫細胞によるパターン認識受容体（例：TLR2、TLR4、NOD2など）を介して認識され、細胞活性化を引き起こします。必ずしも細胞への取り込みが主でなく、受容体経由のシグナルがカギとなります。

マクロファージや樹状細胞がOK-432をTLR/NOD受容体で認識する
シグナル伝達が起こり、免疫細胞が活性化される

この反応により、炎症性サイトカインの産生や抗原提示能力の増強が誘導され、次の免疫段階への準備が整います。

[2] サイトカイン分泌の誘導と特徴

OK-432の刺激により、樹状細胞やマクロファージはIL-12をはじめとするサイトカインを分泌します。IL-12の分泌は特にTh1型免疫応答誘導に重要ですが、その量や反応性は投与条件や個体差により大きく異なることが知られています。

主に樹状細胞がIL-12を分泌する
TNF-αやIL-1βなどの炎症性サイトカインも同時に誘導される

サイトカインの種類や量はin vitro（試験管内）とin vivo（生体内）で必ずしも一致せず、ヒトでの反応も多様性があります。サイトカインの過剰な産生が副作用（発熱や全身炎症）につながることもあるため、臨床応用では慎重な投与設計が必要です。

■2. 獲得免疫系の活性化とがん細胞への攻撃

OK-432刺激によって誘導されたサイトカイン、とくにIL-12は、T細胞の分化に影響を及ぼします。ナイーブCD4陽性T細胞はIL-12の作用を受けてTh1型T細胞へと分化し、このTh1細胞が主にIFN-γを分泌します。

IFN-γはCD8陽性キラーT細胞やマクロファージの活性化に重要な役割を果たしますが、Th1細胞自身ががん細胞を直接攻撃するわけではなく、他のエフェクター細胞を活性化する間接的な調整役として働くのが主な役割です。

[1] Th1型免疫応答の誘導とエフェクター活性

IL-12によって分化したTh1型T細胞は、IFN-γの産生を介して免疫ネットワーク全体を調節します。この過程は細胞性免疫の活性化に不可欠ですが、Th1型応答が常に有効というわけではありません。

IL-12がナイーブT細胞のTh1分化を誘導
Th1細胞は主にIFN-γを産生し、他の免疫細胞の活性化を促進

この結果、CD8陽性T細胞やマクロファージなど、がん細胞の排除に直接かかわる細胞が活性化されますが、腫瘍局所の免疫抑制環境や個体の免疫状態によっては、効果が限定的となる場合もあります。

[2] 多層的な免疫細胞の連携と腫瘍攻撃

Th1細胞の分泌するIFN-γなどのサイトカインによって、キラーT細胞やマクロファージ、NK細胞などが協調的に働き、がん細胞への攻撃が展開されます。ただし、これらの反応は腫瘍微小環境や免疫抑制因子の存在によって大きく影響を受けます。

CD8陽性T細胞の細胞障害活性が増強される
マクロファージの貪食能や抗腫瘍作用が高まる

全てのケースで強い免疫連携が成立するわけではなく、がん局所ではTreg細胞やMDSCなど免疫抑制細胞が反応を抑える場合もあるため、治療効果には個人差が生じます。

研究が示すOK-432の具体的効果

OK-432の主な作用はTh1型サイトカイン（IL-12、IFN-γなど）の誘導ですが、実験系・動物モデル・臨床試験によりその強さや持続性には幅があることが分かっています。特にヒト臨床での反応性は一様ではありません。

免疫応答の「方向性」をTh1型優位にシフトさせる傾向が強い一方、IL-4やIL-10などのTh2型・免疫抑制性サイトカインの挙動も複雑です。すべての症例でTh2型応答が抑制されるわけではありません。

また、OK-432による免疫記憶T細胞の誘導や長期的な再発防止効果については示唆があるものの、臨床レベルでの確定的な証拠は限定的であり、今後の研究の進展が待たれます。

■1. サイトカイン分泌の変化

OK-432は主にIL-12やIFN-γの分泌を強く促進することがin vitro、動物実験の双方で示されていますが、ヒト臨床での応答には幅があります。サイトカインの産生量や反応持続時間は、投与法や患者背景によっても大きく異なります。

Th1型サイトカインの優位化は細胞性免疫の活性化を意味しますが、Th2型サイトカインやIL-10など抑制性サイトカインの動きも、がんの種類や免疫状態によって変動する場合があります。

[1] Th1型サイトカインの増加傾向

OK-432投与後、実験系ではIL-12やIFN-γなどのTh1型サイトカインが増加します。がん患者で同様の変化が生じることもありますが、全ての症例で一様に現れるわけではありません。

IL-12の産生増加は一部の研究で報告されている
IFN-γの分泌も、実験・臨床ともに誘導傾向がある

ただし、サイトカイン増加の程度や持続性は個人差が大きく、反応が乏しい患者も存在します。

[2] Th2型・抑制性サイトカインの変動

OK-432はTh2型サイトカイン（IL-4など）や抑制性サイトカイン（IL-10など）の分泌を低下させる可能性が示唆されていますが、すべての研究・臨床例で同様の結果が得られるわけではありません。IL-10などは免疫バランス維持にも重要な役割を持つため、「低下＝治療効果増大」とは一概にいえません。

IL-4の分泌低下は一部の実験系で観察される
IL-10は抑制傾向もあるが、例外もあり役割は複雑

これらのサイトカインの挙動は、個々の腫瘍微小環境や患者免疫状態に依存することに注意が必要です。

■2. 免疫応答の質的転換と持続性

OK-432によるTh1型優位の免疫応答転換は、実験モデルや一部臨床研究で支持されていますが、「免疫記憶の形成」や「再発・再感染時の迅速な対応」に直接つながるという臨床的エビデンスは限定的です。

今後の研究で長期的な免疫監視や再発防止への寄与が明確化されることが期待されています。

[1] Th1型免疫へのシフト

OK-432はTh1型細胞の割合を増加させ、細胞性免疫の効率を高める傾向がありますが、その程度や持続時間は個人差が大きいです。全ての患者で明確なTh1型優位が得られるわけではありません。

Th1型免疫細胞の割合増加は一部研究で認められる
細胞性免疫応答の効率化は投与法や背景因子に依存

がん治療においては「免疫環境の再構成」が期待されますが、その効果は患者ごとに異なります。

[2] 持続的な免疫応答と記憶形成の可能性

OK-432が免疫記憶T細胞の誘導や長期的な免疫監視体制に寄与する可能性は示唆されていますが、ヒト臨床での決定的な証拠はまだ不足しています。

一部で記憶T細胞誘導が報告されている
長期的な免疫効果は今後の検証が必要

臨床応用では急性反応を中心とし、長期効果や再発防止は現時点で保証されているわけではありません。

自然免疫と獲得免疫の接続点としてのOK-432

OK-432の重要な役割のひとつは、自然免疫と獲得免疫の間の情報伝達を促進することです。自然免疫細胞の活性化から、抗原提示やサイトカイン分泌を通じて、獲得免疫応答を効率的に誘導します。

ただし、この橋渡し機構が全ての症例で明瞭に成立するわけではなく、腫瘍局所の免疫抑制環境や患者状態によるバリエーションが大きいことも認識する必要があります。

ここでは、自然免疫の初期活性化と、その後の獲得免疫への情報伝達プロセスを整理します。

■1. 自然免疫の初期活性化

OK-432がまず刺激するのはマクロファージや樹状細胞などの自然免疫細胞で、これらの細胞が炎症性サイトカインの産生を開始します。シグナルの強さや種類は患者や腫瘍環境により大きく異なります。

この初期反応がなければ、その後の獲得免疫も十分に機能しません。

[1] 自然免疫細胞の刺激と炎症性シグナル

OK-432の認識によって、自然免疫細胞がTLR/NOD受容体経由で活性化され、サイトカイン分泌を通じた炎症反応が始まります。

IL-12、TNF-αなどの炎症性サイトカインが分泌される
サイトカインの分泌量や種類は多様性が大きい

炎症性シグナルが適切に発生しない場合、獲得免疫への情報伝達もうまくいかない可能性があります。

[2] 抗原提示と獲得免疫誘導への橋渡し

樹状細胞などが抗原提示やサイトカイン分泌を通じて、T細胞など獲得免疫系の活性化を促します。自然免疫と獲得免疫の連携はOK-432の臨床的有用性の根幹ですが、全ての状況で機能するわけではありません。

抗原提示能力の向上によりT細胞活性化が促進
サイトカイン経由で多様な免疫細胞が協調

患者ごとに免疫応答の連携強度は異なり、腫瘍微小環境などの制御因子の影響も受けます。

■2. 獲得免疫応答への誘導

自然免疫細胞からの情報を受けて、T細胞の分化や活性化が誘導されます。この誘導プロセスは、サイトカインや抗原提示分子の発現など多層的な調整を経て成立します。

ここでも、個々の腫瘍や患者の免疫状態が大きく影響するため、一律の応答は期待できません。

[1] Th1型分化のプロセス

IL-12の作用によってT細胞がTh1型に分化し、IFN-γ分泌を通じて細胞性免疫が活性化します。ただし、この変化がどれほど起こるかは個々の条件によります。

IL-12刺激によりTh1分化が促進される
IFN-γ分泌によるがん細胞への攻撃力増加が期待される

すべての患者でTh1型応答が顕著に誘導されるわけではありません。

[2] 免疫細胞間のネットワークと変動要因

サイトカインネットワークや抗原提示細胞の機能によって、免疫細胞間の協調が促進されますが、腫瘍微小環境の影響など多くの変動要因が存在します。

多様な免疫細胞の協調的応答が理想だが、実際にはバリエーションが大きい
腫瘍局所の抑制因子が免疫反応を妨げることもある

OK-432は連携の促進役となり得ますが、最終的な治療効果は個々の条件に左右されます。

BCGワクチンとの比較で見えるOK-432の優位性と限界

BCGワクチンもがん治療に用いられてきましたが、OK-432はIL-12やIFN-γなどの誘導能に関して一部の研究でBCGを上回るとの報告があります。これがTh1型免疫優位の細胞性免疫応答を誘導する要因となる場合があります。

ただし、OK-432とBCGの免疫刺激効果や治療成績は、投与経路や患者背景、がん種ごとに異なるため、常にOK-432が優れているとは限りません。治療適応や有効性は、個別の症例や臨床状況に応じて慎重に判断する必要があります。

この節では、両者のサイトカイン誘導力や免疫応答の持続性・特異性について現時点での科学的知見を整理します。

■1. サイトカイン誘導力の比較

OK-432とBCGはいずれも強力な免疫刺激作用を持ちますが、誘導するサイトカインの種類や量は投与条件や個人差により異なります。

特にIL-12やIFN-γの分泌に関しては、OK-432の方が高い誘導能を示す例がある一方で、BCGのほうが効果的なケースも報告されています。

[1] IL-12・IFN-γ誘導の違いとバリエーション

研究によってはOK-432がBCGよりもIL-12やIFN-γの誘導力で優れるとの結果もありますが、全例で同じ結果になるわけではありません。

OK-432で高いIL-12・IFN-γ誘導が報告された研究が存在
投与方法や患者背景によって誘導力の優劣が変動する

一律な比較や絶対的な優劣の断定は科学的ではなく、各治療の特性や患者背景を踏まえた柔軟な運用が求められます。

[2] 免疫応答の持続性・特異性と臨床的意義

OK-432はTh1型優位の持続的免疫応答やがん細胞に対する特異性で期待されていますが、BCGでも同様の持続的反応や効果が報告されることがあります。

持続的な免疫応答や再発予防効果はOK-432でもBCGでも症例依存
免疫応答の特異性・強度は個別状況で大きく異なる

これらの違いを理解し、エビデンスに基づいて適切な治療選択を行うことが、がん免疫療法の最適化につながります。

まとめ：OK-432が描くがん免疫の未来

OK-432（ピシバニール）は、日本発の細菌由来免疫刺激薬として、がん免疫療法の分野で大きな注目を集めています。OK-432はA群溶血性連鎖球菌を無毒化し凍結乾燥した製剤で、元来は感染症治療に用いられてきましたが、現在は肺がん、胃がん、卵巣がんなど幅広いがん種の補助療法や局所免疫療法として臨床応用されています。

そのメカニズムの中核は、樹状細胞やマクロファージがOK-432を認識することでIL-12の産生が誘導され、免疫応答が自然免疫から獲得免疫へと連携する点にあります。とくにIL-12はCD4陽性T細胞のTh1型分化を促進し、Th1細胞が分泌するIFN-γの作用により、キラーT細胞やマクロファージが活性化されます。こうした連携によって、がん細胞への攻撃力が高まることが臨床や実験研究で示唆されています。

また、OK-432はBCGワクチンと比較してもIL-12やIFN-γの誘導力が高いという報告もあり、細胞性免疫の強化やTh1優位へのシフトが期待されています。ただし、免疫応答の強さや持続性、長期的な効果は患者やがん種、投与法によって差があり、必ずしも全てのケースで同じ結果になるとは限りません。加えて、免疫記憶形成や再発予防への貢献は今後の検証が求められます。

近年は免疫チェックポイント阻害薬や分子標的薬との併用による治療開発も進められており、OK-432が現代のがん免疫療法の「橋渡し役」として再評価されています。今後も基礎研究と臨床研究の両面から、OK-432の最適な活用法とその限界の明確化が期待されており、がん免疫の新しい未来像を切り拓く重要な戦略の一つといえるでしょう。

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